Structural Characterisation of PPARγ in Complex with an Antagonist and a Corepressor

Abstract

يعتبر مستقبل مكاثر البيروكسيسوم المنشط PPARγ نوع من المستقبلات النووية البروتينية التي تلعب أدوارًا رئيسية في تنظيم مستويات الجلوكوز والدهون في الجسم. وبفضل دراسات بحثية متخصصة تم اثبات أن PPARγ يلعب دورًا في تنظيم تكاثر الخلايا السرطانية مما يشير إلى أنه قد يكون هدفًا علاجيًا محتملًا لتطوير لقاحات مضادة لأنواع السرطان الحالية. ويعد ورم الظهارة المتوسطة Mesothelioma الناجم عن التعرض للأسبست ذا أهمية خاصة في استراليا بسبب ارتفاع معدل نصيب الفرد منه في ولاية غرب أستراليا ومن المتوقع أن يرتفع معدل سرطان ورم الظهارة المتوسطة في السنوات القادمة نتيجة لفترة الكمون الطويلة بين التعرض السابق للأسبست وظهور المرض. وبفضل بيانات التعبير الجيني الحديثة عن طريق الفئران المعطلة جينيا تبين ان PPARγ يعمل كمحفز محتمل للسلوك التكاثري لورم الظهارة المتوسطة. نتائج أخرى من فحوصات الجينات المُخبرة أثبتت على أن مضاد المستقبلات GW6471 يمكن استغلاله كعلاج لورم الظهارة المتوسطة عن طريق الارتباط ب PPARγ ومنع إثارة أي تنبيه فسيولوجي في هذه المستقبلات بعد الارتباط بالمثبط البروتيني SMRT لإعاقة التعبير الجيني. من أجل اختبار الفعالية المحتملة للنشاط المضاد لـ PPARγ كعلاج لورم الظهارة المتوسطة، تم في هذا المشروع تنقية البروتين وتحويلة الى بلورات لتحديد ارتباط GW6471 و SMRT بالموقع المستهدف وبعد ذلك تعريضه للأشعة السينية والحصول على نمط حيود. بعد استخدام الاشعة السنينة انحرفت بلورة البروتين إلى 2.7 Å وبعد ذلك تم تحليل نمط الحيود للحصول على البنية الثلاثية للبروتين التي أوضحت ان مضاد المستقبلات GW6471 كان مرتبطًا بشكل بسيط مع البروتين مما حال دون ارتباط المثبط البروتيني SMRT.