Overcoming Mechanisms of Acquired and Innate Doxorubicin Resistance Using Nanomedicine and Tumor- Associated Macrophage Immunotherapy
No Thumbnail Available
Date
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Abstract
وفقًا لمنظمة الصحة العالمية (World Health Organization) يعد السرطان سببًا رئيسيًا للوفاة في جميع أنحاء العالم، حيث تسبب في وفاة ما يقرب من 10 ملايين شخص في عام 2020. وفيما يتعلق بحالات السرطان الجديدة، كانت الأنواع الأكثر شيوعًا في عام 2020 هي: سرطان الثدي (2.26 مليون حالة) وثم سرطان الرئة (2.21 مليون حالة).
حاليًا، قد يشمل العلاج المتاح للأورام الصلبة: الجراحة والعلاج الإشعاعي والعلاج المناعي والعلاج الكيميائي أو مزيجًا من كل هذه الأنظمة العلاجية. حيث ان العلاج الكيميائي حالياً يستخدم على نطاق واسع في علاج كل من سرطان الرئة وسرطان الثدي بغض النظر عن النوع والمرحلة والخصائص الجزيئية. بالرغم من ان العلاجات الكيميائية ادت إلى تحسينات كبيرة في معدلات البقاء على قيد الحياة للمرضى الذين عولجوا من أنواع مختلفة من السرطان في العقود الثلاثة الماضية، ظل معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لمرضى سرطان الرئة منخفضًا بين ١٢٪ إلى ١٩٪ اعتمادًا على المرحلة المرضية، وكذلك معدل البقاء على قيد الحياة لمدة خمس سنوات لسرطان الثدي السلبي الثلاثي (TNBC) ظل اقل من ٢٠٪ للحالات المتطورة من المرض.
يمكن أن تُعزى معدلات البقاء على قيد الحياة الضعيفة إلى حد كبير إلى التشخيص المتأخر لكل من سرطان الرئة وسرطان الثدي، ولكن تبقي الأشكال المكتسبة والفطرية من مقاومة السرطان للعلاجات الكيميائية أحد الأسباب الرئيسية.
في حالات سرطان الرئة، تكون بعض أورام الرئة مقاومة في جوهرها التغلب على آليات مقاومة الدكسوروبيسن المكتسبة والفطرية حيث اننا باستخدام الطب النانو كيميائي لتحسين اداء العلاج الكيميائي والتغلب على المقاومة واسبابها. وفي حالات مرضى سرطان الثدي يمكن أن يؤدي التعرض المستمر للعلاج الكيميائي إلى المقاومة المكتسبة، لذلك باستخدام العلاج المناعي لتوظيف الخلايا البلاعم المرتبطة بالورم مع العلاج الكيميائي مما يؤدي الى تطوير العوامل والمؤشرات الحيوية التنبئية لعلاج السرطان
لذلك، من المهم جدًا فهم آليات المقاومة الكيميائية للتغلب عليها وهناك فرص هائلة لتطوير علاجات كيميائية أكثر أمانًا وفعالية يمكنها التغلب على السرطان والاورام الصلبة.
في هذا العمل، نصف تشكيل نماذج أكثر واقعية في المختبر لفحص العلاج الكيميائي، والتي تحاكي الورم الحقيقي، حيث تتكون سدى الورم من مصفوفة خارج الخلية، وأرومة ليفية، بالإضافة إلى قدرتها على النمو في صورة ثلاثية الأبعاد. وكذلك وصفنا صناعة الجيل الرابع من الدندرمرز PAMAM جزيئات النانو المتشعبة وقمنا بتقييم فعاليتها وتغلغلها من خلال نموذج ثلاثي الأبعاد من الأجسام الشبه الكروية المنفردة والمزروعة، والتي تتضمن أرومات ليفية مع خلايا سرطانية، كاستراتيجية للتغلب على مقاومة الدكسوروبيسن المكتسبة. لقد قمنا أيضًا بتقييم فعالية DOX في الجسم الحي كوحدة واحدة وبالاقتران مع العلاج المناعي PLX3397، لتعديل البيئة الميكروية للورم في نموذج فئران Balb / c متناغم من خلال إعادة استقطاب الخلايا الضامة M2 وبرمجتها نحو المزيد من الخلايا الضامة من النوع M1، وهي استراتيجية محتملة لتعزيز المناعة الفطرية لمحاربة الخلايا السرطانية والتغلب على المقاومة وتقليل تكون الورم الخبيث بعيدا عن الموقع الاولي. بشكل عام، نستنتج أن جميع هذه الاستراتيجيات الموصوفة أعلاه لديها القدرة المحتملة على التغلب على المقاومة الكيميائية وتعزيز المعيار الحالي للرعاية لعلاج مرضى السرطان.