Molecular pharmacological studies on renal sodium/glucose co-transporters inhibitors
No Thumbnail Available
Date
2017
Authors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Saudi Digital Library
Abstract
The sodium/glucose co-transporter (SGLT) inhibitors are new potent antdiabetic drugs by acting on glucose transport system in kidneys. Every day, the kidneys almost return about 180 grams of sugar into the body by reabsorption in the proximal convoluted tubules. SGLTs share in glucose reabsorption by moving glucose into the interior of renal cells. Therefore, inhibition of SGLTs will lead to marked loss of glucose into urine and aid in the control of hyperglycemia regardless the status of insulin secretion or peripheral resistance to insulin actions. Since nephropathy is a common sequence of diabetic complications, it is not well known whether transient, moderate or persistent renal damage events will alter the expression levels of SGLT2 and affect the antidiabetic efficiency of SGLT inhibitors. In this work, the expression levels of SGLT2 as well as the pharmacological actions of SGLT inhibitor Dapagliflozin (DAPA) were evaluated under different renal damage and diabetic conditions. The range of the induced pathological states in this study included 1) acute phase of moderate renal damage 2) late renal recovery after mild or moderate renal damage event 3) renal damaged diabetic conditions and 4) nephropathic conditions after nontreated diabetes mellitus. Results indicated that acute phase of renal damage was associated hyperglycemia, which was not improved by DAPA. DAPA significantly reduced the blood glucose in diabetic rats. While in renal damaged diabetic and diabetic nephropathic rats, there was significant decrease in blood glucose level in comparison with the control group. DAPA induced lower creatinine and uric acid levels in most treatments while there was no significant change in the level of urea among different treatments. The expression levels of SGLT2 were decreased in all types of renal damage, and diabetic conditions. It was found that DAPA significantly decreased the renal pathological lesions. The major recorded pathological lesion includes cellular infiltration, perivascular, periglumerular fibrosis, tubular cystic dilatation, luminar cast, glomerular lesions and hemorrhages. All these lesions were improved in DAPA treated groups. In DAPA treated groups there was lower expression level of apoptosis regulation protein (BAX), proliferating cell nuclear antigen (PCNA), cell proliferation marker protein (Ki67), caspase 3, the nuclear factor-κB (NFκB) and alfa smooth muscle actin (α-SMA). From this work, it is concluded that 1) renal damage is associated with lower expression level of SGLT causing disturbances in glycemic control even in the presence of DAPA 2) DAPA improved glycemic control in cases of diabetes mellitus. However, diabetic nephropathic rats were more hyperglycemic even in the presence of DAPA 3) DAPA showed renal protective effect as revealed by improved renal pathology, renal biochemical markers and lower expression levels of cell stress, apoptosis, regeneration and fibrosis markers 4) the tissue protective effect of DAPA is specific to kidneys as DAPA administration. Based on these results, care must be taken during DAPA administration in renal damage. Further studies are needed to investigate the nephroprotective effect of DAPA and its potential application in diabetic nephropathic patients DAPA significantly decreased the renal pathological lesions. The major recorded pathological lesion includes cellular infiltration, perivascular, periglumerular fibrosis, tubular cystic dilatation, luminar cast, glomerular lesions and hemorrhages. All these lesions were improved in DAPA treated groups. In DAPA treated groups there was lower expression level of apoptosis regulation protein (BAX), proliferating cell nuclear antigen (PCNA), cell proliferation marker protein (Ki67), caspase 3, the nuclear factor-κB (NFκB) and alfa smooth muscle actin (α-SMA). From this work, it is concluded that 1) renal damage is associated with lower expression level of SGLT causing disturbances in glycemic control even in the presence of DAPA 2) DAPA improved glycemic control in cases of diabetes mellitus. However, diabetic nephropathic rats were more hyperglycemic even in the presence of DAPA 3) DAPA showed renal protective effect as revealed by improved renal pathology, renal biochemical markers and lower expression levels of cell stress, apoptosis, regeneration and fibrosis markers 4) the tissue protective effect of DAPA is specific to kidneys as DAPA administration. Based on these results, care must be taken during DAPA administration in renal damage. Further studies are needed to investigate the nephroprotective effect of DAPA and its potential application in diabetic nephropathic patients
Description
مثبطات ناقلات الجلوكوز المشتركة في الكلى تعد من أقوى الادوية لعلاج مرض السكر عن طريق تثبيط آلية نقل السكر في الكلى. يوميا تقوم الكلى بإعادة امتصاص حوالي ۱۸۰ جرام من السكر من خلال أنابيب الكلي الى الجسم مره أخرى. ولذلك تقوم مثبطات ناقلات الجلوكوز المشتركة بمنع إعادة امتصاص السكر ومن ثم خروجه بكميات كبيره في البول وتقليل مستوى السكر في الدم في مرضى السكرى. ولهذه الأليه الجديدة مميزات خاصه وتشمل عدم التأثر بحالة افراز الانسولين في الجسم أو حساسية الخلايا للأنسولين والمرض السكرى مضاعفات مرضية تشمل الاضرار بوظائف الكلى وحتى الان لا يعرف ما إذا كان هناك تأثير ملحوظ لعوارض تلف الكلى المؤقتة او التلف المتوسط او تلف أنسجة الكلى الدائم على التعبير الجيني لناقلات السكر المشتركة او على كفاءة مثبطات ناقلات السكر المشتركة في الكلى في علاج مرض السكر. وفى هذا العمل قمنا بقياس التعبير الجيني لناقل الجلوكوز ۲ وكذلك قمنا بقياس الخواص الفارماكولوجيه للدابا جلفلوزين احد مثبطات ناقلات الجلوكوز المشتركة في الكلى وذلك تحت ظروف مرضية مختلفة. وشملت التغيرات المرضية التي قمنا بأحداثها على (1) الطور الحاد من التلف الكلوي المعتدل (۲) الطور المتأخر بعد عارض كلوى بسيط او معتدل (۳) في الجرذان المصابة بكل من السكرى مصحوب بتلف الكلى الحاد (٤ حالات تلف الكلى الناتجة عن عدم علاج مرض السكرى دلت النتائج ان الحالات الحادة من التلف الكلوي كانت مصحوبة بارتفاع مستوي جلوكوز الدم ولم تتغير بوجود الدابا جلفلوزين. أظهر الداباجلفلوزين كفاءة عالية في خفض سكر الدم في حالات الجرذان المصابة بالسكرى اما في حالات السكرى المصحوب بتلف الكلية او تلف الكلية الناتج عن عدم علاج السكرى فلوحظ انخفاض معنوي بالمقارنة بالمجموعات التي لم تعطى الدواء مع وجود فرق معنوي لارتفاع سكر الدم بالمقارنة مع الفئران السليمة صاحب العلاج بالداباجلفلوزین انخفاض معدلات الكريتيانين وحمض البوليك مع عدم تأثر مستويات يوريا الدم انخفض التعبير الجيني لناقلات الجلكوز المشتركة في جميع حالات التلف الكلوي والحالات المصاحبة للسكري واظهرت النتائج الانخفاض الملحوظ في الاعراض المرضية للكلى. وبالمجموعات المصابة بتلف الكلى لوحظ وجود خلايا الالتهابات وتليف حول الاوعية الدموية والانابيب الكلوية وتكيس او اتساع انابيب الكلى ووجود رواسب بروتينية واحتقان بالأوعية الدموية وانزفه بين الانابيب الكلوية وجميع هذه الاعراض قلت الى حد كبير باستعمال الدابا جلفلوزين وتبع العلاج بدابا جلفلوزين انخفاض معنوي في مستويات بروتين تنظيم موت الخلايا المبرمج (باكس)، انتيجين انوية الخلايا النامية (بكنا) مؤشر الخلايا المتكاثرة كى اى (٦٧ مؤشر موت الخلايا كاسبيز (۳) مؤشر الالتهاب ان اف كابا بي) ومؤشر التليف النسيجي (اكتين العضلات الملساء ونستخلص من هذه الدراسة الآتي: (۱) التلف الكلوي الحاد يكون مصحوبا بانخفاض التعبير الجيني لناقلات الجلوكوز المشتركة ويكون مصحوبا باضطرابات في سكر الدم في وجود أو عدم وجود مثبطات ناقلات السكر (٢ يتأثر عمل مثبطات ناقلات الجلوكوز في مرض السكرى اذا كان مصحوبا بتلف الكلى (۳) اظهر الدابا جلفلوزين تأثيرا علاجياً للكلى من التلف بواسطة التسمم الكلوى بالاميكاسين (٤) التأثير الواقي للأنسجة الذي تم اكتشافه للداباجلفلوزين هو مخصص للكلى فقط وبناء على النتائج فنوصى بالحذر في استعمال الداباجلفلوزين في حالات الاعتلال الكلوي وكذلك عمل المزيد من الدراسات لاكتشاف طرق عمل الداباجلفلوزين في وقاية انسجة الكلى من التلف والاستفادة من هذه النتيجة في التصريح باستعماله في مرضى السكرى المصاحب بتلف الكلى.