Determination of the Mechanisms Regulating Mental Health Disorders in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Abstract

مرض الانسداد الرئوي المزمن (COPD) يشمل مجموعة من الحالات التنفسية المزمنة التي تتميز بانسداد تدريجي وغير قابل للعكس في الشعب الهوائية. يُمثل مرض COPD تحدياً كبيراً للصحة العالمية، حيث يرتبط بمعدلات عالية من المراضة والوفيات، ويؤثر على حوالي 12% من سكان العالم ويعتبر السبب الثالث للوفاة عالمياً، حيث يسبب حوالي 3 ملايين وفاة سنوياً. يعتبر التعرض المزمن لدخان السجائر عاملاً رئيسياً في عبء مرض COPD، خاصةً في البلدان الصناعية. ونظراً للطبيعة غير القابلة للعكس لهذا المرض، يركز البحث بشكل رئيسي على استراتيجيات الوقاية أو إدارة الأعراض المصاحبة، حيث يشكل العبء الأكبر الأمراض المصاحبة الثانوية خارج الرئة. يُعتقد أن هذه الأمراض النظامية ناتجة عن "تسرب" الوسائط الالتهابية من الرئتين إلى مجرى الدم، مما يؤثر على أعضاء أخرى مثل الدماغ.

من بين الأمراض المصاحبة المختلفة لمرض COPD، تأتي اضطرابات القلق، بما في ذلك اضطراب القلق العام (GAD) واضطراب الهلع (PD)، والتي تظهر بنسبة تتراوح بين 35% و68% لدى مرضى COPD، مقارنةً بـ 4% فقط في عامة السكان. يرتبط هذا الارتفاع في معدل انتشار القلق بزيادة خطر الوفاة وانخفاض جودة الحياة لدى المصابين بمرض COPD. بالإضافة إلى ذلك، يرتبط القلق بتفاقم مرضي أكبر، وارتفاع معدل النوبات الحادة، وزيادة معدلات الدخول إلى المستشفى، وعدم الامتثال للعلاج. وعلى الرغم من تأثيره الكبير وانتشاره الواسع، غالباً ما تظل اضطرابات القلق في مرض COPD غير مشخصة وغير معالجة، ويرجع ذلك بشكل كبير إلى قلة الفهم للآليات التي تؤدي إلى تدهور الصحة العقلية في هذا المرض. وبالتالي، هناك حاجة ملحة لسد هذه الفجوات في المعرفة لتحسين التشخيص وإدارة اضطرابات القلق لدى هذه الفئة.

في هذا الأطروحة، تم التحقيق فيما إذا كان "تسرب" الالتهاب الرئوي إلى الدورة الدموية النظامية يمكن أن يؤدي إلى التهابات عصبية في الجهاز العصبي المركزي ويحفز سلوكيات شبيهة بالقلق بعد التعرض لدخان السجائر في نموذج قبل سريري لمرض COPD. بعد ذلك، تم السعي لتحديد الفاعلية العلاجية للتدخلات التي تستهدف الإجهاد التأكسدي لتخفيف سلوكيات القلق المرتبطة بالتعرض لدخان السجائر. أظهرت النتائج أنه بعد 8 أسابيع من التعرض لدخان السجائر، كان الالتهاب الرئوي الزائد مرتبطًا بالتهاب نظامي وسلوكيات شبيهة بالقلق، مصحوبًا بزيادة في نشاط الخلايا الدبقية في مناطق الدماغ المرتبطة بدوائر القلق، مثل اللوزة والحُصين لدى ذكور الفئران.

لاحقًا، تم التحقيق فيما إذا كان تثبيط الالتهاب والإجهاد التأكسدي بواسطة مثبط NADPH oxidase 2 (NOX2)، المسمى أبوسينين apocynin ، يمكن أن يمنع هذه الشذوذات السلوكية. أظهرت النتائج أن علاج أبوسينين من الالتهاب الرئوي والنظامي، وأظهر تأثيرًا مضادًا للقلق وحافظ على مورفولوجيا الخلايا الدبقية في اللوزة والحُصين. من المحتمل أن تكون هذه التأثيرات الوقائية العصبية لأبوسينين قد تحققت عبر تغييرات في مسار إشارات MAPK في الخلايا الدبقية.

إلى جانب فوائده المعروفة في تحسين القدرة على ممارسة التمارين وجودة الحياة بشكل عام، يبدو أن إعادة التأهيل الرئوي تعد بإمكانية تخفيف أعراض القلق المرتبطة بمرض COPD. في الفصل الرابع، تم استكشاف الفاعلية العلاجية للجمع بين التمارين الهوائية مع علاج مضاد للأكسدة لدى ذكور الفئران المعرضة لدخان السجائر. نظرًا لأن أبوسينين ليس علاجًا معتمدًا من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للاستخدام الطبي للأفراد المصابين بمرض COPD، تم اختيار مكمل مضاد للأكسدة الطبيعي، الكارنوزين، لهذا الدراسة. أظهر الكارنوزين لوحده تخفيفًا جزئيًا للالتهاب الرئوي وسلوكيات القلق، في حين أظهرت المعالجة المشتركة فوائد أوسع شملت تقليل فقدان الوزن، وتحسين الالتهاب النظامي، واستعادة العيوب في الذاكرة الاجتماعية، ربما عن طريق تخفيف الالتهابات العصبية والإجهاد التأكسدي في اللوزة. ومع ذلك، لم تتحسن سلوكيات القلق بشكل كبير عن طريق العلاج المشترك، وذلك ربما بسبب استجابة توتر عابرة ناجمة عن التمارين الإجبارية.

في الفصل الخامس، تم استكشاف الفروقات الجنسية في مرض COPD من خلال التحقيق في آثار 8 أسابيع من التعرض لدخان السجائر وتدخل مشترك وقائي من مكمل الكارنوزين والتمارين الهوائية لدى إناث الفئران. أظهرت إناث الفئران علامات مميزة لمرض COPD، بما في ذلك فقدان الوزن، والتهاب الرئة، والإجهاد التأكسدي النظامي. ومع ذلك، لم يرتبط التعرض لدخان السجائر بسلوكيات القلق أو العيوب في الذاكرة الاجتماعية. بينما حسنت التمارين الهوائية وحدها الالتهاب الرئوي جزئيًا، إلا أنها حفزت سلوكيات القلق والعيوب في الذاكرة الاجتماعية، والتي كانت مرتبطة بزيادة التعبير الجيني للسيتوكينات الالتهابية في اللوزة. خففت المعالجة المشتركة من هذه الآثار الضارة، مما يشير إلى أنه عند الجمع مع التمارين الهوائية، يمكن أن يخفف مكمل الكارنوزين من استجابات التوتر والالتهابات العصبية المرتبطة بالتمارين. أشارت هذه النتائج إلى أن التأثيرات التآزرية للكارنوزين والتمارين الهوائية قد توفر استراتيجية علاجية شاملة لإدارة مرض COPD، خاصة للمرضى الإناث المصابين باضطرابات القلق المصاحبة.

في الختام، تشير بياناتنا إلى أن 8 أسابيع من التعرض لدخان السجائر يرتبط بسلوكيات شبيهة بالقلق وعيوب في الذاكرة الاجتماعية لدى ذكور الفئران. يشير استهداف الإجهاد التأكسدي إلى استراتيجية علاجية واعدة لتخفيف اضطرابات القلق لدى الأفراد المصابين بمرض COPD.